Deriva do latim tardio sanctus que significa "santo/venerável" ligado ao verbo sancire ou "tornar sagrado". A difusão do sobrenome a partir da Idade Média cristã deve-se obviamente ao culto dos vários santos presentes no Martirológio Romano.
O sobrenome De Santis é pan-italiano com maior difusão no centro-sul com importante concentração no Lácio, especialmente na província de Roma, e na Puglia.
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